19 mai 2017

Quand persévérance et inspiration fortuite donnent un nouvel élan à la recherche sur la maladie de Parkinson

La découverte d’une mutation génétique suivie de plusieurs années de travail par un chercheur de Sanofi et son équipe apportent une nouvelle lueur d’optimisme aux patients

 

Quand persévérance et inspiration fortuite donnent un nouvel élan à la recherche sur la maladie de Parkinson
La découverte d’une mutation génétique suivie de plusieurs années de travail par un chercheur de Sanofi et son équipe apportent une nouvelle lueur d’optimisme aux patients

Des millions de personnes souffrent de la maladie de Parkinson, une affection chronique neurodégénérative qui provoque des lésions cérébrales et occasionne des troubles importants de la motricité et de la parole, au point de rendre la vie quotidienne des patients particulièrement difficile.
Bien que les causes exactes de cette maladie soient méconnues, on estime que 5 à 10 % des cas sont liés à une mutation génétique également présente chez les personnes atteintes d’une maladie rare du nom de maladie de Gaucher. C’est la découverte inattendue de ce lien, dont il a été fait état pour la première fois dans des articles publiés en 2001 et en 2004, qui a incité un chercheur de Sanofi à poursuivre pendant plus de 10 ans ses travaux afin de percer les mystères génétiques de la maladie de Parkinson.

Aujourd’hui, les efforts de Pablo Sardi et de son équipe sont soumis à la plus rigoureuse des épreuves de vérité : une étude clinique de Phase 2 d’un traitement potentiel de cette forme rare de maladie de Parkinson, dont les résultats pourraient considérablement approfondir notre connaissance de l’une de ses formes les plus fréquentes. Il s’agit d’une étape majeure d’un long parcours scientifique qui est encore loin d’être terminé – un parcours souvent semé d’embûches.

« Les traitements expérimentaux pour les maladies neurologiques comme la maladie d’Alzheimer ou celle de Parkinson donnent rarement des résultats, car nous essayons toujours de développer des médicaments “généralistes”, pour le plus grand nombre de patients possible », explique Pablo Sardi, D.Pharm., Ph.D. et Directeur de la R&D en Neurosciences de Sanofi. « Pourtant, nous savons pertinemment que chaque patient est différent. Dans ce cas, et bien qu’il nous manque encore beaucoup de données, l’identification du gène à cibler nous offre une rare opportunité de succès. »

La découverte qui a inspiré les recherches d’une demi-douzaine de membres de l’équipe de Pablo Sardi depuis des années, résulte de l’observation de patients atteints de la maladie de Gaucher, une affection rare et invalidante qui survient chez les personnes ayant hérité de deux copies défectueuses du gène de la glucocérébrosidase (ou GBA) – une de chaque parent. La présence d’une mutation du gène GBA réduit les concentrations d’une enzyme, la glucocérébrosidase, et entraîne l’accumulation de lipides du nom de glycosphingolipides dans les cellules. La maladie de Gaucher peut provoquer des atteintes systémiques et neurologiques et réduire l’espérance de vie.

Les chercheurs de Genzyme étudient les mutations du gène GBA depuis les années 1980 et l’entreprise de biotechnologie a mis le premier traitement de la maladie de Gaucher sur le marché en 1991. Ces travaux se sont poursuivis lorsque Sanofi a fait l’acquisition de Genzyme.

En 2004, quelques chercheurs travaillant sur la maladie de Gaucher ont rapporté qu’en vieillissant, certains patients développaient une maladie de Parkinson, tout comme étrangement plusieurs de leurs proches par ailleurs en bonne santé.

« Ces recherches ont véritablement débuté lorsque les cliniciens ont perçu l’existence d’un lien possible», explique Tanya Fischer, M.D., Ph.D., Chef de Project Global, Développement Précoce, Maladie de Parkinson et Troubles de la motricité de Sanofi. « L’idée était que la présence d’une mutation du gène GBA pouvait être un facteur de risque génétique de la maladie de Parkinson. »

L’existence potentielle de ce lien a été accueillie au départ avec beaucoup de scepticisme par les chercheurs et, eu égard à ces incertitudes, il a fallu « beaucoup de courage de la part de la direction pour nous laisser poursuivre nos recherches », explique Tanya Fischer. De fait, cinq ans se sont écoulés avant que ce postulat ne soit validé —  jusqu’à la publication d’un autre article, en 2009, démontrant l’existence d’un lien solide entre les mutations du gène GBA et la maladie de Parkinson.

Il a fallu aussi beaucoup de détermination à Pablo Sardi pour surmonter les multiples défis auxquels il était confronté : caractériser dans un premier temps le mécanisme réel de la maladie, puis convaincre ses collègues que la molécule qu’ils développaient pour le traitement potentiel de la maladie de Gaucher méritait d’être explorée dans la maladie de Parkinson.

« Nous sommes depuis toujours engagés dans la recherche sur les maladies rares en général, ce qui revient aussi à essayer d’améliorer la prise en charge des patients atteints de la maladie de Gaucher. Lorsque le lien avec la maladie de Parkinson a été établi, nous avons eu de la chance car l’équipe qui travaillait sur la maladie de Gaucher étudiait déjà cette molécule », souligne-t-il.

L’intérêt particulier de cette molécule tient au fait qu’elle peut franchir la barrière hémato-encéphalique, ce qui est loin d’être acquis sachant que cette barrière est relativement imperméable aux protéines volumineuses et à plusieurs autres composants des pharmacothérapies.

Entre-temps, l’étude du mécanisme de la maladie a permis à l’équipe élargie de Pablo Sardi de découvrir des zones du cerveau qui semblaient être touchées par la maladie de Parkinson. Dans le cadre d’études précliniques, lui et ses collègues ont pu observer que l’accumulation de glycosphingolipides dans le cerveau entraînait des troubles de la mémoire et que l’introduction de l’enzyme GBA dans le cerveau pouvait les atténuer. Ces constatations ont justifié la poursuite des études cliniques afin d’évaluer le degré d’activité de la GBA et son potentiel thérapeutique. Lorsque ses associés de recherche ont présenté les premières données de leurs études, ce fut un véritable coup de tonnerre, se souvient-il. « J’en ai encore la chair de poule lorsque j’y repense », déclare-t-il.

« La génétique a révolutionné notre connaissance de la maladie de Parkinson », fait remarquer Brian Fiske, Ph.D., Senior Vice-Président, Programmes de recherche de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF). La génétique a toujours été un domaine prioritaire pour la Fondation, dès sa création, et celle-ci finance plusieurs projets sur la GBA depuis 2006. « L’étude du rôle que jouent les mutations génétiques, comme celles affectant le gène GBA, dans l’augmentation du risque de certaines populations de développer la maladie de Parkinson peut en dernier ressort déboucher sur des découvertes qui auront un impact sur l’ensemble des patients », ajoute Brian Fiske.

La MJFF a également parrainé la Parkinson’s Progression Markers Initiative, une étude observationnelle pour valider les biomarqueurs de la maladie de Parkinson, qui recrute également des personnes porteuses de mutations du gène GBA. Sanofi est l’un des 20 partenaires de cette étude internationale.

Pendant les 10 ans qui se sont écoulés entre la découverte d’un lien entre les mutations du gène GBA et la maladie de Parkinson et la conduite des études en cours, Pablo Sardi précise que c’est à son amour de la science et à son expérience personnelle qu’il doit de ne pas s’être découragé.

« Je me suis lancé dans cette recherche en partie parce que j’ai eu un conseiller atteint de la maladie de Parkinson que j’ai vu décliner rapidement », explique-t-il. « Certaines personnes deviennent médecins pour tenter de sauver des vies, les unes après les autres. C’est un peu comme sauter dans l’eau pour sauver quelqu’un de la noyade. J’ai choisi la recherche pour essayer d’éviter au plus grand nombre de tomber à l’eau. »

L’équipe attend les résultats des études, sachant que rien ne permet de garantir que les effets observés dans le cadre des études précliniques se répéteront dans les études menées sur les patients. Mais quel que soit le résultat, Tanya Fischer est convaincue que la recherche sur cette forme de maladie de Parkinson changera la manière dont les cliniciens appréhendent cette maladie et la dépistent.

« D’un point de vue médical, ce projet est très exaltant », déclare-t-elle. « Les programmes de cette nature ne se présentent pas souvent. »